La kanna: ricerca clinica

La ricerca clinica su Sceletium tortuosum — la kanna — è ancora ai primi capitoli di una storia che potrebbe rivelarsi affascinante, ma che per ora resta frammentaria. Gli studi clinici pubblicati sull'essere umano si contano sulle dita di una mano, hanno coinvolto campioni ridottissimi e hanno testato un unico estratto standardizzato specifico — non la pianta grezza, non il kougoed fermentato, non preparazioni commerciali generiche. I segnali emersi su ansia e flessibilità cognitiva sono genuinamente interessanti, ma la base di evidenze rimane sottile per qualsiasi standard farmacologico convenzionale. Quello che segue è un'analisi chiara di ogni studio clinico rilevante pubblicato, di ciò che ha effettivamente dimostrato e — altrettanto importante — di tutto ciò che resta ancora senza risposta.

Le evidenze cliniche in sintesi

Meno di 80 partecipanti umani sono stati arruolati in tutti gli studi clinici controllati sulla kanna pubblicati fino ad oggi. La tabella seguente riassume ogni studio rilevante.

Alcune cose saltano all'occhio immediatamente. Le dimensioni dei campioni sono minuscole — lo studio più ampio ha arruolato 37 persone. La maggior parte ha utilizzato un singolo estratto standardizzato proprietario a 25 mg al giorno. E nessuno di questi studi ha reclutato partecipanti con diagnosi psichiatriche come popolazione primaria. Quest'ultimo punto ha un peso enorme: "ridotta reattività dell'amigdala in volontari sani" non equivale a "tratta il disturbo d'ansia".

Gli studi sull'amigdala: Nell e Terburg (2013)

I due lavori più citati nella ricerca clinica sulla kanna in relazione alla neurobiologia dell'ansia hanno entrambi misurato l'attività cerebrale dopo una singola dose di 25 mg mediante risonanza magnetica funzionale (fMRI). Pubblicati nello stesso anno e condotti sulla medesima coorte di 16 volontari sani, hanno valutato la risposta cerebrale a volti con espressioni emotive dopo la somministrazione di un estratto standardizzato specifico di Sceletium (Nell et al., 2013; Terburg et al., 2013).

Nell et al. (2013) hanno riportato che l'estratto riduceva in modo statisticamente significativo la reattività dell'amigdala ai volti che esprimevano paura, rispetto al placebo. L'amigdala è una struttura cerebrale profondamente coinvolta nella rilevazione delle minacce e nelle risposte ansiose, perciò il dato ha suscitato un interesse reale nella comunità scientifica. Terburg et al. (2013) hanno esteso l'analisi e scoperto che l'attenuazione era specifica per gli stimoli legati alla minaccia — l'estratto non smorzava le risposte ai volti felici, suggerendo che l'effetto non fosse un semplice appiattimento generalizzato dell'elaborazione emotiva.

Si tratta di risultati di neuroimaging genuinamente interessanti. Ma vengono accompagnati da riserve serie. Sedici partecipanti rappresentano un campione ridotto anche per uno studio fMRI. Una dose singola non dice nulla su cosa accada con l'uso ripetuto. E una ridotta reattività amigdalare davanti a uno schermo è un biomarcatore, non un esito clinico — non si traduce direttamente in "questa persona si sente meno ansiosa nella vita quotidiana". Gli stessi autori hanno inquadrato i risultati come evidenze preliminari che giustificano studi più ampi, non come prova di efficacia ansiolitica.

Vale anche la pena sottolineare che l'estratto standardizzato specifico usato in questi studi è una preparazione proprietaria con un rapporto alcaloideo 2:1 (alto contenuto di mesembrenone rispetto alla mesembrina). Il profilo alcaloideo di questo estratto non è identico a quello che si troverebbe nella pianta grezza di kanna, nel kougoed fermentato o in un diverso estratto commerciale. Trasferire questi dati fMRI ad altre preparazioni di kanna non è scientificamente giustificato.

Lo studio sulla flessibilità cognitiva: Chiu (2014)

Chiu et al. (2014) hanno prodotto gli unici dati controllati pubblicati che mostrano miglioramenti cognitivi da un estratto di Sceletium nell'essere umano. Lo studio, della durata di tre settimane, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, ha coinvolto 21 adulti sani che assumevano 25 mg al giorno dello stesso estratto standardizzato. Le misure di esito primarie erano i punteggi di performance cognitiva alla batteria CNS Vital Signs — un test computerizzato che valuta memoria, tempi di reazione, velocità di elaborazione e flessibilità cognitiva, ovvero la capacità di passare da un compito o schema mentale a un altro (Chiu et al., 2014).

Il gruppo trattato con l'estratto ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi nella flessibilità cognitiva e nelle funzioni esecutive rispetto al placebo. Non sono stati riscontrati effetti significativi su memoria, velocità psicomotoria o tempi di reazione. Anche l'umore auto-riferito e la qualità del sonno sono migliorati nel gruppo dell'estratto, ma si trattava di endpoint secondari e lo studio non aveva la potenza statistica per rilevare effetti sull'umore in modo affidabile.

Questo è lo studio più spesso citato quando si descrive la kanna come "nootropico". E, ancora una volta, il risultato è genuinamente interessante — la flessibilità cognitiva è una misura funzionale significativa. Ma 21 partecipanti per tre settimane, in volontari sani, con un estratto proprietario specifico, sono ben lontani dallo stabilire che la kanna sia un potenziatore cognitivo in senso generale. Il miglioramento della flessibilità cognitiva potrebbe riflettere una riduzione dell'ansia — meno rigidità mentale sotto stress — piuttosto che un meccanismo pro-cognitivo diretto, ma lo studio non era disegnato per distinguere le due ipotesi.

Lo studio pilota di sicurezza: Smith (2011)

Smith (2011) rappresenta l'unico studio sistematico di sicurezza sulla kanna pubblicato nell'essere umano. Questo studio di sicurezza e tollerabilità della durata di tre mesi ha arruolato 37 adulti sani che assumevano fino a 25 mg al giorno dell'estratto standardizzato. I partecipanti sono stati monitorati con esami del sangue regolari — emocromo, funzionalità epatica, funzionalità renale, profilo lipidico — e parametri vitali (Smith, 2011).

I risultati sono stati rassicuranti a quel dosaggio e per quella durata: non sono stati riportati eventi avversi clinicamente significativi e tutti i marcatori di laboratorio sono rimasti entro i range di normalità. Gli effetti collaterali più comunemente segnalati erano lievi e transitori — cefalea, fastidio addominale alto e alcune variazioni iniziali dell'appetito.

Questo studio è importante perché fornisce gli unici dati di sicurezza sistematici e pubblicati sulla kanna nell'essere umano. Ma tre mesi, 37 persone e un singolo dosaggio basso di un estratto specifico costituiscono una finestra di sicurezza molto stretta. Il dato ci dice che 25 mg al giorno di quella particolare preparazione sono stati ben tollerati in adulti sani per 90 giorni. Non ci dice essenzialmente nulla su dosaggi più elevati, durate più lunghe, preparazioni differenti o sull'uso in persone con condizioni preesistenti — in particolare quelle che comportano l'assunzione di farmaci serotoninergici.

I dati in aperto: Gericke (2001)

Il lavoro in aperto di Gericke del 2001 è il tassello più debole della ricerca clinica sulla kanna in termini di rigore metodologico. Ha coinvolto circa 16 soggetti con sintomi auto-riferiti di ansia e depressione che hanno assunto un estratto di Sceletium per sei settimane (Gericke, 2001). I partecipanti hanno riportato miglioramenti nell'umore e nell'ansia.

In assenza di un braccio placebo, di cecità e di misure di esito standardizzate, questo studio non è in grado di distinguere un effetto farmacologico dalla risposta placebo, dal bias di aspettativa o dalla naturale fluttuazione dei sintomi. Va inteso come un'osservazione clinica che ha generato ipotesi per i successivi lavori controllati — non come evidenza di efficacia. L'estratto utilizzato è anche precedente alla preparazione standardizzata specifica testata negli studi successivi, il che rende il confronto diretto problematico.

Cosa la ricerca non ha dimostrato

Nessuno studio clinico pubblicato sulla kanna ha dimostrato efficacia per alcuna condizione medica diagnosticata. Considerando quanto spesso la kanna viene discussa nel contesto dell'umore e dell'ansia, vale la pena essere espliciti su ciò che i dati non supportano:

• Efficacia in condizioni psichiatriche diagnosticate. Nessuno studio clinico pubblicato ha testato la kanna in partecipanti con diagnosi primaria di disturbo depressivo maggiore, disturbo d'ansia generalizzato, disturbo d'ansia sociale o PTSD. Gli studi hanno arruolato volontari sani. Qualsiasi affermazione sul trattamento di queste condizioni è un'estrapolazione da dati preclinici, dai piccoli studi su volontari sani descritti sopra o da resoconti aneddotici.
• Relazioni dose-risposta nell'essere umano. Tutti gli studi controllati hanno utilizzato un singolo livello di dose (25 mg dell'estratto standardizzato). Se dosaggi più alti o più bassi producano effetti diversi, e quale sia la finestra terapeutica, resta ignoto sulla base dei dati umani pubblicati.
• Sicurezza a lungo termine oltre i tre mesi. Smith (2011) ha coperto 90 giorni. L'uso cronico quotidiano oltre quel periodo non dispone di dati di sicurezza pubblicati.
• Equivalenza tra preparazioni. Gli studi hanno testato un singolo estratto standardizzato specifico con un profilo alcaloideo definito. La pianta grezza, il kougoed fermentato, gli estratti non standardizzati e gli estratti con rapporti alcaloidei differenti non sono stati testati in studi umani controllati. Presumere che producano gli stessi effetti a qualsiasi dose è farmacologicamente ingenuo — concentrazione alcaloidea, rapporto tra alcaloidi e biodisponibilità differiscono sostanzialmente tra le preparazioni.
• Farmacocinetica. I dati farmacocinetici umani pubblicati per la mesembrina e gli alcaloidi correlati sono estremamente limitati. Insorgenza, picco di concentrazione plasmatica, emivita e durata dell'effetto non sono stati rigorosamente caratterizzati attraverso le diverse vie di somministrazione (orale, sublinguale, insufflazione). L'ampia variazione nei tempi di insorgenza riportati dagli utilizzatori — da 20 minuti a oltre un'ora per le dosi orali — riflette probabilmente sia differenze metaboliche interindividuali sia il contenuto alcaloideo variabile dei prodotti non standardizzati.
• Peso relativo dei meccanismi d'azione nell'essere umano. I dati in vitro supportano sia l'inibizione della ricaptazione della serotonina sia l'inibizione della PDE4 (fosfodiesterasi-4) come meccanismi d'azione degli alcaloidi di Sceletium (Harvey et al., 2011). Quale meccanismo predomini a dosi fisiologicamente rilevanti nell'essere umano vivente, e se l'equilibrio si sposti a seconda del profilo alcaloideo della preparazione, resta una questione dibattuta. I dati fMRI di Terburg et al. (2013) sono coerenti con un'attività serotoninergica, ma non escludono il contributo della PDE4.

Il rischio serotoninergico e perché conta per interpretare la ricerca

L'attività serotoninergica della kanna è la considerazione di sicurezza più rilevante che emerge dalla letteratura clinica, con evidenze in vitro che dimostrano l'inibizione della ricaptazione della serotonina da parte della mesembrina (Harvey et al., 2011). L'EMCDDA ha segnalato i botanici serotoninergici come un'area che richiede farmacovigilanza quando combinati con farmaci da prescrizione. È la stessa proprietà che rende la kanna farmacologicamente interessante e la stessa proprietà che la rende potenzialmente pericolosa in combinazione con altre sostanze serotoninergiche. SSRI, SNRI, IMAO, antidepressivi triciclici, 5-HTP, iperico (Erba di San Giovanni), MDMA e psichedelici classici agiscono tutti sulle vie serotoninergiche. Combinare la kanna con una qualsiasi di queste sostanze comporta un rischio di sindrome serotoninergica — una condizione caratterizzata da agitazione, ipertermia, tachicardia e anomalie neuromuscolari (Boyer and Shannon, 2005). Chiunque assuma farmaci serotoninergici dovrebbe consultare un professionista sanitario qualificato prima di prendere in considerazione la kanna.

Questo punto è direttamente rilevante per l'interpretazione della ricerca clinica, perché ogni studio pubblicato ha esplicitamente escluso i partecipanti in terapia con farmaci serotoninergici. I dati di sicurezza di Smith (2011) si applicano ad adulti sani che non assumevano antidepressivi. Non dicono nulla sulla sicurezza della combinazione kanna-SSRI — e la base farmacologica per la preoccupazione è solida.

Come la ricerca sulla kanna si confronta con altri ansiolitici botanici

La base di evidenze della kanna è sensibilmente più ridotta rispetto a quella di diversi altri botanici studiati per esiti correlati all'ansia. L'ashwagandha, per esempio, dispone di molteplici studi randomizzati controllati in popolazioni clinicamente ansiose con campioni superiori a 60 partecipanti per studio. La passiflora ha almeno un confronto diretto con una benzodiazepina. La kanna non ha né l'uno né l'altro — i suoi studi controllati si limitano a volontari sani e nessun confronto diretto con un ansiolitico consolidato è mai stato pubblicato. Questo non significa che la kanna sia meno efficace; significa che la ricerca clinica semplicemente non è stata condotta a quella scala.

Contesto della ricerca preclinica

La letteratura preclinica su Sceletium tortuosum fornisce le basi meccanicistiche per la ricerca clinica umana discussa sopra. Harvey et al. (2011) hanno caratterizzato la farmacologia in vitro dei principali alcaloidi di Sceletium — mesembrina, mesembrenone e mesembrenolo — riscontrando inibizione della ricaptazione della serotonina (con la mesembrina che mostra la maggiore affinità) insieme all'inibizione della PDE4. Studi su animali hanno evidenziato effetti di tipo ansiolitico nei modelli murini standard (labirinto sopraelevato a croce, test di interazione sociale), sebbene i modelli di ansia nei roditori presentino limiti ben noti nel predire gli esiti clinici umani (Harvey et al., 2011).

Il dato sull'inibizione della PDE4 è particolarmente intrigante perché gli inibitori della PDE4 rappresentano un'area attiva della ricerca farmaceutica per i disturbi cognitivi e dell'umore — il rolipram, un inibitore PDE4 di prima generazione, mostrò effetti di tipo antidepressivo nei modelli animali ma fu abbandonato a causa degli effetti collaterali. Se gli alcaloidi di Sceletium producano un'inibizione significativa della PDE4 ai dosaggi che gli esseri umani effettivamente consumano è una domanda a cui le evidenze attuali non possono rispondere. La Beckley Foundation ha segnalato il potenziale dei composti mirati alla PDE4 nella sua più ampia ricerca su nuovi ansiolitici, pur non avendo pubblicato lavori specifici su Sceletium.

Contesto regolatorio e farmacovigilanza

La kanna non è approvata come medicinale in alcuna giurisdizione, sebbene sia disponibile come prodotto botanico in molti paesi (dati di monitoraggio EMCDDA). L'EMCDDA (European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction) monitora le nuove sostanze psicoattive e ha segnalato l'attività serotoninergica degli alcaloidi di Sceletium come rilevante per la farmacovigilanza, in particolare riguardo ai rischi di combinazione con antidepressivi da prescrizione. In Sudafrica, dove la kanna vanta una lunga storia etnobotanica, allo Sceletium tortuosum è stato riconosciuto lo status GRAS (Generally Recognised as Safe) per l'estratto standardizzato specifico utilizzato negli studi clinici — ma tale designazione si applica a quell'estratto al dosaggio studiato, non a tutti i prodotti a base di kanna in senso ampio. L'uso tradizionale della kanna da parte dei popoli San e Khoikhoi nella regione del Capo Occidentale fornisce un contesto etnobotanico, sebbene i metodi di preparazione tradizionali (fermentazione dell'intera pianta) differiscano sostanzialmente dalle moderne tecniche di estrazione. MAPS (Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies) non ha pubblicato ricerche cliniche specifiche sulla kanna ma ha contribuito alla conversazione più ampia sui botanici serotoninergici e sul loro stato di ricerca.

Dove si trova la ricerca e dove potrebbe andare

Il numero totale di partecipanti umani in tutti gli studi clinici controllati sulla kanna è inferiore a 80, il che rende questa una delle basi di evidenze più esili per qualsiasi botanico ampiamente commercializzato. Esiste una razionale farmacologica coerente per gli effetti riportati della kanna su umore e ansia, supportata da dati in vitro e da un piccolo numero di studi umani controllati che mostrano effetti neurobiologici misurabili (ridotta reattività amigdalare) e miglioramenti cognitivi (flessibilità di set) con un estratto standardizzato specifico. Il profilo di sicurezza di quell'estratto a basse dosi per tre mesi appare benigno negli adulti sani.

Ma nessuno studio è durato più di tre mesi. Nessuno studio ha testato la kanna in persone con disturbi dell'umore o d'ansia diagnosticati. Nessuno studio ha confrontato preparazioni o livelli di dose diversi. E la ricerca esistente si applica a un singolo estratto standardizzato specifico — non alla più ampia categoria di prodotti a base di kanna, materiale vegetale o estratti con profili alcaloidei differenti.

Diversi gruppi di ricerca hanno espresso interesse per studi più ampi, e il crescente mercato commerciale dei prodotti a base di Sceletium potrebbe eventualmente generare i finanziamenti necessari per studi clinici di fase II e fase III. Fino alla pubblicazione di tali studi, l'evidenza clinica sulla kanna va descritta nel modo più onesto possibile: preliminare e promettente — non consolidata.

Per chiunque stia considerando la kanna sulla base di questa ricerca, la distinzione tra l'estratto standardizzato specifico studiato negli studi clinici e il materiale vegetale generico o gli estratti commerciali non può essere sottolineata abbastanza. Gli studi hanno testato una preparazione definita e con controllo di qualità. Ciò che si ottiene acquistando kanna da qualsiasi rivenditore può contenere concentrazioni e rapporti alcaloidei molto diversi, e i risultati della ricerca clinica non si trasferiscono automaticamente.

Riferimenti bibliografici

• Boyer, E.W. and Shannon, M. (2005). 'The serotonin syndrome.' New England Journal of Medicine, 352(11), pp. 1112–1120.
• Chiu, S. et al. (2014). 'Proof-of-concept randomized controlled study of cognition effects of the proprietary extract Sceletium tortuosum (Zembrin) targeting phosphodiesterase-4 in cognitively healthy subjects.' Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2014, 682014.
• EMCDDA (European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction). Monitoring of novel psychoactive substances and serotonergic botanicals. Disponibile su: emcdda.europa.eu.
• Gericke, N. (2001). 'Clinical application of selected South African medicinal plants.' Australian Journal of Medical Herbalism, 13(1), pp. 3–7.
• Harvey, A.L. et al. (2011). 'Pharmacological actions of the South African medicinal and functional food plant Sceletium tortuosum and its principal alkaloids.' Journal of Ethnopharmacology, 137(3), pp. 1124–1129.
• Nell, H. et al. (2013). 'A randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled trial of extract Sceletium tortuosum (Zembrin) in healthy adults.' Journal of Alternative and Complementary Medicine, 19(11), pp. 898–904.
• Smith, C. (2011). 'The effects of Sceletium tortuosum in an in vivo model of psychological stress.' Journal of Ethnopharmacology, 133(1), pp. 31–36.
• Terburg, D. et al. (2013). 'Acute effects of Sceletium tortuosum (Zembrin), a dual 5-HT reuptake and PDE4 inhibitor, in the human amygdala and its connection to the hypothalamus.' Neuropsychopharmacology, 38(13), pp. 2708–2716.

Ultimo aggiornamento: aprile 2026

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